Zašto je važna ciljana terapija u onkologiji, posebno za karcinom dojke

Značajan napredak u lečenju karcinoma zabeležen je poslednjih godina. Bolja prevencija, ranije otkrivanje bolesti kao i znanje o uzročnim genskim oštećenjima povezanim sa ciljanom ili inovativnom terapijom igraju ulogu u ovom napretku. Ovaj članak ističe neke nedavne inovacije u razvoju onkoloških lekova koje su nastale kao rezultat napretka u molekularnom razumevanju karcinoma a koji su povezani sa ciljanim farmakološkim intervencijama, kao i potrebu da se efikasni onkološki lekovi blagovremeno omoguće pacijentima sa većom verovatnoćom izlečenja i uspeha u lečenju.

Kraj 80-ih godina nosi bolje razumevanje molekularnih mehanizama koji omogućavaju rast tumorske ćelija, imunološku nevidljivost, metastatsku sposobnost i izbegavanje ćelijske smrti tzv. apoptoze i starenja, tj. bolje razumevanje mehanizama odgovornih za rast, razvoj i širenje tumorskih ćelija, kao i invaziju zdravog tkiva. Poznavanje biologije i načina funkcionisanja malignih ćelija omogućilo je razvoj ciljanih terapija specifičnih za određene mehanizme kontrole malignog procesa. Ovim je ciljana terapija promenila paradigmu onkološkog lečenja u model precizne medicine čiji je glavni moto individualni pristup odnosno određeni lek određenom pacijentu u pravo vreme i dovoljno dugo. Jer uprkos činjenici da je citotoksična terapija ili hemioterapija i dalje osnov lečenja u onkologiji, važnu dopunu ovom lečenju čine lekovi iz grupe ciljane terapije koji se razlikuju od hemioterapije ne samo prema selektivnijem mehanizmu delovanja, već i prema drugačijem profilu neželjnh efekata i boljem podnošenju. Stoga primena ciljane terapije nije povezana s nuspojavama karakterističnim za primenu hemioterapije (gubitak kose, mučnina i povraćanje, smanjenje broja belih krvnih zrnaca).

Ciljana terapija je relativno novi pristup u lečenju malignih bolesti, često iz tog razloga nazvana inovativnom terapijom; podrazumeva različite grupe lekova, različitih mehanizama dejstva, različitog mesta delovanja u tumorskoj ćeliji, na tumorskoj ćeliji ili u okolini tumorske ćelije, i različitog profila podnošenja.

Ciljanoj terapiji pripadaju grupe lekova (nabrojaćemo samo neke) poput: monoklonskih antitela (trastuzumab, pertuzumab, rituksimab, bevacizumab), tirozin kinaznih inhibitora (blokatori epidermalnog faktora rasta tzv. EGFR blokatori poput gefitiniba, erlotinib, blokatori humanog epidermalnoh faktora rasta HER2 poput lapatiniba ili neratiniba), blokatori poli (ADP-ribose) polimeraze tzv. PARP inhibitori (olaparib, veliparib, talazoparib), blokatori ćelijskog ciklusa CDK4/6 inhibitori (palbociclib, ribococlib, abemaciclib), imunološka terapija poput blokatora kontrolne tačke eng. check point inhibitors (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab).

Monoklonska antitela su veliki molekuli koji svoje dejstvo ispoljavaju na površini maligne ćelije, dok tzv. mali molekuli poput tirozin kinaznih inhibitora ulaze u nju. Neke tumorske ćelije na svojoj površini imaju ispoljene antigene (biološke markere) na koje se može ciljano delovati vezivanjem molekula monoklonskih antitela. Vezivanjem monoklonskih antitela za molekule koji se specifično nalaze na površini maligne ćelije sprečava se interakcija antigena i aktivacija nishodnih puteva važnih za opstanak maligne ćelije, a dodatno se aktivira i imunski sistem koji uništava tumorske ćelije. Male molekule tirozin kinaznih inhibitora zbog svoje veličine ulaze direktno u tumorsku ćeliju gde se vezuju na specifična mesta u signalnim putevima opstanka maligne ćelije. Postoje i monoklonska antitela koja ciljano uništavaju tumor delujući na proces stvaranja novih krvnih sudova tzv. angiogenezu.

Anti-angiogena terapija se zasniva na sprečavanju rasta novih krvnih sudova i povlačenju novonastalih nezrelih krvnih sudova tumora blokiranjem proangiogenih faktora. Imunološka terapija tzv. blokatori kontrolne tačke deluju u okolini tumorke ćelije na taj način što omogućavaju imunološkom sistemu domaćina da prepozna, napadne i ukloni tumorsku ćeliju. Ova terapija je posebno efikasna kod imunološki aktivnih tumora odnosno tumora koji su bogato infiltrisani imunološkim ćelijama a koje zovemo „vrućim tumorima“ poput melanoma ili karcinoma pluća. Važno je napomenuti da se ova terapija od nedavno primenjuje u Srbiji.

Ciljana terapija se danas primenjuje u lečenju kako solidnih tako i hematoloških tumora. Kada je reč o karcinomu dojke (KD), najčešćem karcinomu kod žena, ciljana terapija se koristi za lečenje svih podtipova: HER2 pozitivnog, hormon receptor (HR) pozitivnog i od nedavno trostruko negativnog karcinoma dojke. HER2 pozitivni KD čini 15%-25% svih KD, karakteriše se prekomernom ekspresijom HER2 proteina na površini ćelije i /ili prekomernim umnožavanjem HER2 gena u ćelijama.  HER2 pozitivni karcinom dojke je bolest sa lošijom prognozom, ima agresivan tok, češće i ranije se pojavljuju metastaze, a preživljavanje ovih bolesnica je kraće. Ciljana terapija HER2 pozitivnog KD promenila je tok bolesti, smanjujući rizik od ponovne pojave bolesti i rizik od smrtnog ishoda za 50%. Od anti-HER2 terapije u Srbiji se primenjuju monoklonska antitela, konjugati antitela i citotoksičnog leka, kao i inhibitori tirozin kinaze.

Kada je reč o hormon receptor pozitivnom [(receptori za estrogen (ER) i progesteron (PR)] KD on čini oko 70%-75% svih karcinoma dojke i u ranoj i metastatskoj bolesti. Osnov lečenja ovog podtipa tumora jeste antiestrogenska (hormonska) terapija, kao što su tamoksifen, anastrozole, letrozol, aromasin i fulvestrant, koja predstavlja najstariju ciljanu terapiju i u kliničkoj su upotrebi više decenija. Poslednjih godina najbolji rezultati antiestrogenske terapije se postižu u kombinaciji sa ciljanim lekovima ciklibima (palbociklib, ribociklib i abemaciclib) koji blokiraju ćelijski ciklus i time sprečavaju rast tumorske ćelije.

Prema stručnim preporukama relevantnih međunarodnih onkoloških udruženja ova kombinacija lekova preporučuje se u lečenju hormon receptor pozitivnog HER2 negativnog metastatskog karcinoma dojke u prvoj i drugoj liniji lečenja, jer se pokazalo da mogu da produže periode između dve progresije bolesti, da kod nekih pacijenata produže dužinu života i smanjuju rizik od umiranja za 30%. Ovi lekovi su danas standard u lečenju, dostupni su u zemljama u regionu i zemljama razvijenog sveta, a nadamo se da će uskoro biti dostupni i za lečenje pacijentata u Srbiji s obziroma na navedenu kliničku efikasnost uz dobru podnošljivost.

Međunarodna akademska zajednica prepoznala je da postoji prostor da se unapredi ishod lečenja pacijenata sa metastatskim rakom dojke i produži život. Počevši od 2009. u Lisabonu (Portugalija) se održava tzv. Konsenzus konferencija o lečenju metastatskog raka dojke, gde se na osnovu naučnih podataka dobijenih iz kliničkih istraživanja koja predstavljaju najviši nivo naučnog dokaza, donose preporuke za lečenje. 

Ove preporuke jasno navode da se poboljšanje u lečenju metastatskog karcinoma dojke (odnosi se na sve maligne bolesti) može postići unapređenjem postojeće rutinske kliničke prakse (bolja dostupnost standardne onkološke i suportivne terapije, kao i pravovremeno uvođenje inovativnih lekova) i istraživanja u oblasti metastatskog raka dojke (saradnja stručnih, naučnih asocijacija i udruženja pacijenata), uz uvažavanjem psihosocijalnih tegoba pacijenta i porodice.